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Translationale Biomarkerforschung bei Neurodegenerativen Erkrankungen

Das Team um Brit Mollenhauer arbeitet seit vielen Jahren daran Biomarker zu entwickeln um die Parkinsonerkrankung frühzeitiger zu diagnostizieren, um sie von anderen Erkrankungen abzugrenzen und den Verlauf besser abbilden zu können. Dabei liegt in den letzten Jahren der Schwerpunkt auch darauf Risikopersonen zu identifizieren, die noch kein Parkinson haben, bei denen aber ein erhöhtes Risiko dafür besteht.

Hierbei ist unser Ziel, die Initiierung und das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung und weiterer Bewegungsstörungen auf der Basis quantifizierbarer Biomarker zu verstehen, um bestmöglich die Diagnosesicherheit zu erhöhen, die Entwicklung von Therapien zu unterstützen, die den Krankheitsverlauf verzögern und idealerweise die Erkrankung als solche ursächlich behandeln können.

Unsere Forschungsschwerpunkte sind im Einzelnen:

Biomarker Analysen in biologischen Flüssigkeiten

Identifizierung von Biomarkern in biologischen, flüssigen Proben (z.B. Liquor cerebrospinalis, Plasma, Serum, Urin, Nasensekret) die das Risiko zur Entwicklung einer Parkinson-Erkrankung widerspiegeln (trait), eine Manifestierung der Erkrankung anzeigen (state), die Geschwindigkeit des Fortschreitens beschreiben können (progression), das Ansprechen auf Behandlungen erfassen können (rate) und eine prädiktive Aussage über den Verlauf der Erkrankung treffen können (fate). Hierbei liegt der Schwerpunkt auf der Quantifizierung von z.B. Proteinen in multiplex-Ansätzen oder fokussiert, neuroinflammatorische Marker, α-Synuklein Seed Amplification Assays und andere.

Neuroinflammation bei Morbus Parkinson: Systematische Charakterisierung zellulärer und humoraler Marker der Inflammation in Proben von klinisch umfangreich phänotypisierten Parkinsonpatient*innen zur Erfassung der Rolle des Immunsystems im Rahmen der Erkrankung, insbesondere in prodromalen Erkrankungsstadien. Hierzu gehören u.a. PBMC (peripheral blood mononuclear cells) Analysen hinsichtlich spezifischer T-Zellaktivierung auf α-Synuklein
Multiplexassays auf dem Boden von konventionellen und digitalen ELISA, MSD^TM, OLINK®, SomaLogics^TM und „targeted“ Massenspektrometrie zur Identifikation von Biomarkern und Korrelation mit dem klinischem Bild, weiterer Markermodalitäten (wie Bildgebung etc.) und dem Verlauf der Parkinsonkrankheit.
α-Synuklein Seed Amplification Assays zum robusten diagnostischen Nachweis von α-Synuklein Aggregaten im Liquor. Der Assay der Firma Amprion ist in unserem Labor etabliert und wird für periphere Flüssigkeiten weiterentwickelt.

2. ASAP: Mit dem Projekt: Olfactory circuits: α-synuclein-rich neurons respind to environmental triggers at the origin of parkinson disease (https://parkinsonsroadmap.org/research-network/circuitry/) fokussieren wir uns auf die Identifikation von α-synuclein Aggregaten in Nasensekret und Nasenabstrichen sowie die quantitative Analyse des Riechhirns und anderer Areale in MRT Bildgebung (der DeNoPa Kohorte, siehe unten).

https://www.umg.eu/news-detail/news-detail/detail/news/beginnt-die-parkinson-krankheit-in-der-nase/

ASAP

Mit dem Projekt: Olfactory circuits: α-synuclein-rich neurons respind to environmental triggers at the origin of parkinson disease (https://parkinsonsroadmap.org/research-network/circuitry/) fokussieren wir uns auf die Identifikation von α-synuclein Aggregaten in Nasensekret und Nasenabstrichen sowie die quantitative Analyse des Riechhirns und anderer Areale in MRT Bildgebung (der DeNoPa Kohorte, siehe unten).

Mikrobiomanalysen

Analysen des Mikrobioms und Inflammasoms in Stuhl, Blut und Liquor cerebrospinalis um die Achse zwischen Verdauungstrakt, Peripherie und dem zentralen Nervensystem untersuchen zu können. Hier werden in der Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel (s.u.) aktuell auch gezielt Ernährungsstudien zur Beeinflussung des Mikrobioms und der damit verbundenen entzündlichen Veränderungen in enger Kooperation mit Prof. Dr. Paul Wilmes (s.u.) durchgeführt.

Big Data

Komplexere klinische und molekulare (cross-omics) Datensammlungen von den verschiedenen vorhandenen Kohortenstudien (siehe unten). Daten von verschiedenen Kohorten (DeNoPa und anderen Kohortenstudien) werden hier miteinander unter Nutzung statistischer Modellierung und machine learning harmonisiert und ausgewertet. Ziel sind die Identifizierung von Parametern oder Pattern von Parametern zur Differenzierung der Parkinson-Erkrankung von anderen Erkrankungen, die objektive Abbildung des Verlaufs, um klinische und molekulare Phänotypen zu identifizieren, sowie Risikofaktoren mit prädiktivem Potential zu ermitteln.

Kohorten

An der Paracelsus-Elena-Klinik in Kassel (https://www.paracelsus-kliniken.de/fach/kassel/), der größten und ältesten Parkinsonfachklinik in Deutschland etablieren wir seit Jahren neben neuen klinischen Studien auch hochkarätige Kohortenstudien für unsere o.g. Projekte. Insbesondere die 2009 etablierte longitudinale DeNoPa Kohorte aus initial de novo Parkinsonpatienten und gesunden Kontrollen sowie Probanden mit isolierter REM Schlaf Verhaltensstörung als Risikokohorte für Parkinson sind die Basis der Projekte.

Die Paracelsus-Elena-Klinik ist auch seit 2011 Rekrutierungszentrum der multizentrischen Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI) der Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (www.ppmi-ino.org). Hier liegt der aktuelle Schwerpunkt in der Rekrutierung von Risikopersonen für die Entwicklung eines M. Parkinson.

Mit dem Projekt „Gesund Altern“ werden derzeit in der Bevölkerung (zwischen 50 und 80 Jahren) in und um Kassel mögliche Risikofaktoren für eine Parkinson. oder Demenzerkrankung erfragt und Risikopersonen weiter untersucht (www.gesundaltern.eu). Ziel ist die Identifizierung von Risikopersonen, die im weiteren Schritt an möglichen Präventionsstudien teilnehmen können.